Рак излечим? Ученые нашли лекарство от меланомы

Доктор Кит Флаэрти, специалист клиники меланом при Пенсильванском университете, просматривал данные компьютерной томографии. Пациентка, отважная шестидесятилетняя американка итальянского происхождения, дожидалась его заключения в надежде услышать, что экспериментальное лекарство остановило развитие угрожавшего ее жизни злокачественного заболевания кожи.

Но в голосе врача чувствовался нескрываемый ужас.

«Опухоль увеличилась», — сказал он. Это означало, что женщине, фигурирующей в материалах исследования под условным названием «Пациент №18», оставалось жить всего несколько месяцев, как и 17 другим пациентам, принимавшим участие в испытании лекарства.

А ведь у врачей было столько надежд на успех! В отличие от стандартной химиотерапии, новый препарат был предназначен поворачивать вспять процессы генетических мутаций, приводящих к образованию различных видов опухолей. Многие онкологи считают именно такой подход наиболее перспективным для терапии всех видов раковых заболеваний.

В тот вечер, два года назад, вернувшись в свой кабинет, доктор Флаэрти без промедления приступил к планированию следующего этапа работы: до проведения масштабного испытания препарата он собирался опробовать его действие в большей дозировке. Для этого требовалась его серьезная и дорогостоящая доработка, притом что успех отнюдь не был гарантирован. Поэтому доктор Флаэрти собирался организовать презентацию для представителей двух компаний, уже вложивших в разработку этого лекарства сотни миллионов долларов и готовых продолжать поиск.

«Результатом станет лекарство, превосходящее все, что имеется на сегодняшний день», — убеждал коллег доктор Флаэрти.

Сотни лабораторий по всему миру сейчас заняты разработкой таких «фокусных препаратов».

Хроника испытаний препарата, получившего обозначение PLX4032, представляет собой череду успехов и неудач на пути к тому, что многие онкологи считают переломным моментом в понимании генетических процессов, вызывающих рак.

Биологи давно выяснили, что здоровые клетки перерождаются в раковые в результате того, что регулирующие их рост гены претерпевают мутацию — случайную или вызванную воздействием таких токсинов, как табачный дым или ультрафиолетовое излучение. Мутировавший ген заставляет клетки непрерывно делиться.

Таким образом, для терапии имеет значение не только то, где образовалась опухоль, но и какой ген вызвал ее рост. Некоторые специалисты предполагали, что рост опухоли можно остановить и повернуть вспять, заблокировав белки, передающие клеткам команды от генов. Доктор Флаэрти был убежден, что стоит на пороге создания «революционной фокусной терапии».

По данным ВОЗ, каждый год во всем мире меланомой заболевают 132 тысячи человек. Это заболевание легко излечимо на ранних стадиях, но после того как оно распространяется уже не только на кожные покровы, смертельный исход в течение года становится почти неизбежным.

Весной 2002 года доктор Флаэрти прочел в журнале «Природа» сообщение об идентификации гена, по всем признакам являвшегося тем самым спусковым крючком, запускающим развитие меланомы. Британские исследователи обнаружили следы мутации этого гена в более чем 50% случаев меланомы. Ген получил обозначение B-RAF.

Лекарство, которое блокировало бы белки, вырабатываемые этим дефектным геном, могло иметь колоссальное значение для терапии заболевания, и доктор Флаэрти был уверен, что знает такое лекарство. В течение следующих четырех лет он привлек к испытанию лекарства (патент на которое принадлежит компании Bayer) несколько сотен пациентов. К сожалению, испытания дали отрицательный результат.

Многие коллеги доктора Флаэрти пришли к выводу, что в случае меланомы «фокусная терапия» не имеет перспективы. Пошатнулась и вера многих других онкологов в перспективу «фокусного подхода» к терапии раковых заболеваний в целом.

Но доктор Флаэрти настаивал на своем. «Все дело в конкретном препарате, а не в принципе», — утверждал он.

PLX4032

В то время как многим казалось, что усилия доктора Флаэрти обречены, небольшая биотехнологическая компания Plexxikon из Беркли, штат Калифорния, внимательно следила за его работой. Ученые из Plexxikon работали над созданием нового блокиратора белков, и когда в начале 2006 года они пригласили доктора Флаэрти ознакомиться с полученными результатами, он не мог сдержать восторга.

По мнению доктора Флаэрти, одной из причин неудачи препарата компании Bayer было то, что он блокировал доставку белков не только к раковым клеткам, но и к здоровым, что, в свою очередь, вызывало множество нежелательных побочных эффектов. Разработанный же компанией Plexxikon препарат PLX4032 блокировал доставку белков только к раковым клеткам. После того как доктор Флаэрти взялся провести первое испытание препарата на людях, к финансированию эксперимента подключился швейцарский фармацевтический гигант Roche.

Прежде всего предстояло пройти первую фазу стандартной процедуры клинических испытаний, в ходе которой определяется максимальная доза препарата, переносимая человеком. Испытания начались в декабре 2006 года. Доктор Флаэрти и его коллега доктор Пол Чепмен из нью-йоркского «Мемориального онкологического центра Слоуна и Кеттеринга» проверяли опухоли на наличие в них мутированного гена B-RAF, и в случае положительного результата предлагали пациентам принять участие в испытании лекарства.

Трое первых пациентов начали получать по 200 мг PLX4032 в день. За два месяца не было выявлено никаких побочных эффектов, но и никакого положительного эффекта также. Дозу увеличили вдвое. Спустя еще два месяца результат по-прежнему оставался нулевым, и доза была увеличена до 800 мг в день. К тому моменту, когда доза была удвоена уже в четвертый раз, доктор Флаэрти начал подозревать, что, возможно, правы были те, кто с самого начала отнесся к исследованию скептически.

Доктор Флаэрти и доктор Чепмен установили, что более высокие дозы препарата не попадали из пищеварительного тракта пациентов в кровь. Итак, официальным результатом первой фазы испытаний стало клиническое подтверждение безопасности препарата в максимальной усваиваемой организмом дозировке. Конечно, все участники испытания надеялись на несколько больший результат.

В декабре 2007 года испытания были приостановлены до тех пор, пока химикам компании Roche не удастся усовершенствовать препарат так, чтобы он усваивался организмом.

Весной 2008 года на прием к доктору Флаэрти пришел 89-летний Элмер Баксбаум, и доктор Флаэрти включил его в экспериментальную группу пациентов будущих испытаний.

Несколько месяцев спустя доктор Флаэрти получил новые образцы PLX4032. По заверениям специалистов Roche, организм усваивал их легче.

Элмер Баксбаум, в опухоли которого было подтверждено наличие гена B-RAF, начал принимать лекарство 30 сентября 2008 года. При следующем осмотре в конце октября того же года было установлено, что его поражения кожи полностью исчезли. Но еще важнее было установить, как повлиял прием лекарства на опухоли внутренних органов. Чтобы получить ответ на этот вопрос пришлось ожидать результатов обследования на сканере. Когда четыре недели спустя доктор Флаэрти наконец получил их, он подумал, что произошла ошибка и ему передали сканирование другого пациента: ни одной опухоли обнаружено не было!

Отсрочка смертного приговора

Состояние почти всех пациентов стало улучшаться спустя несколько недель после начала приема препарата. Осенью 2008 года доктор Флаэрти впервые пожинал плоды многолетних усилий. После шести лет надежд и разочарований его вера в будущее «фокусного подхода» наконец оправдывалась.

Одним из пациентов, участвовавших в испытании, был 52-летний пилот гражданской авиации Марк Бантинг из города Сэнди, штат Юта. В начале октября у него были найдены не подлежавшие лечению метастазы в костях. Через два месяца применения нового препарата от них практически ничего не осталось.

К концу декабря было зарегистрировано уменьшение опухолей у 11 пациентов-носителей гена B-RAF. Чтобы получить разрешение на начало второй фазы испытаний, врачи спешно готовили доказательства для представления Администрации по контролю за продуктами питания и лекарствами.

Но для начала доктор Флаэрти ответил на отчаянное телефонное сообщение от 42-летнего Кристофера Нельсона из городка Джексон, штат Нью-Джерси. Сообщение поступило на следующий день после Рождества: «Доктор Флаэрти, я должен попасть в число ваших подопытных пациентов!»

Когда несколько месяцев спустя доктор Флаэрти впервые осмотрел Нельсона, ему и без всяких анализов стало ясно, что болезнь зашла слишком далеко. Белки глаз пациента были желтыми, что означало, что его печень едва справлялась со своими функциями. Пациенту оставалось жить максимум несколько месяцев. Вскоре анализы подтвердили наличие в его опухолях гена B-RAF, и он начал получать препарат.

Уменьшить дозу

Побочные явления были выявлены при дозе 1120 мг в сутки.

К этому времени уже большое число пациентов принимало препарат на протяжении пяти месяцев без каких-либо побочных явлений и врачи надеялись, что еще увеличив дозировку они смогут быстрее останавливать заболевание.

Однажды утром на коже 30-летнего пациента из Оклахома-Сити, Керри Адамса, обнаружилась сыпь. У другой пациентки отекла рука. Врачи решили сократить дозировку. Когда побочные эффекты прошли, многие пациенты поверили, что им удалось побороть рак.

Зайдя в палату к Кристоферу Нельсону, доктор Флаэрти расплылся в широкой улыбке: никогда прежде ему не доводилось видеть, чтобы состояние пациента с такой тяжелой меланомой настолько улучшилось.

Но в середине мая доктору Флаэрти позвонили и сообщили, что самый первый успешно излеченный в ходе испытаний пациент, Элмер Баксбаум, вновь поступил в клинику. Раковые клетки были обнаружены в его мозгу.

Новое лекарство было бессильно. Но помогло ли оно остановить развитие рака в других частях организма Элмера Баксбаума? Или следовало ожидать, что и у других пациентов болезнь возобновится?

Элмер Баксбаум скончался спустя несколько дней, прожив с начала лечения чуть меньше восьми месяцев.

Верная комбинация

Вскоре ухудшение наступило еще у нескольких пациентов. Некоторые из них умерли. Кристофер Нельсон потерял аппетит.

Выступая на конференции онкологов, доктор Флаэрти сообщил, что была доказана способность нового лекарства останавливать развитие меланомы «на примерно шесть месяцев». «Я надеялся на более впечатляющий результат», — сказал один из шести принимавших участие в эксперименте онкологов, доктор Грант МакАртур.

Доктор Флаэрти не стал долго размышлять об ограниченности возможностей нового лекарства. Пусть и ненадолго, но PLX4032 заставлял рак отступить. Многие онкологи полагали, что для более долгосрочного эффекта прием «фокусных препаратов» следовало совмещать с другими лекарствами. «Необходимо просто подобрать правильную комбинацию», — был уверен Флаэрти.

Проблема заключалась в том, что хотя PLX4032 и блокировал доставку белков, вырабатываемых дефектным геном, рост опухоли стимулировался еще и каким-то другим геном. Ученые надеялись, что если им удастся выявить этот второй дефектный ген, выработку белков тоже можно будет заблокировать.

Самым коротким путем к цели казались испытания PLX3042 вместе с другими экспериментальными препаратами. Но обычно фармацевтические компании получают разрешение на применение каждого нового препарата в отдельности, прежде чем испытывать их применение в комбинации. Доктор Флаэрти стоял перед необходимостью убедить ответственные лица фармацевтической промышленности в том, что для ускорения экспериментов надо пойти на изменение стандартной процедуры.

Горькая пилюля

25 июня доктор Флаэрти должен был встретиться с Кристофером Нельсоном и его женой. Ему предстояло сообщить им, что заболевание Кристофера вновь активизировалось.

Но одновременно у него были и новые обнадеживающие сведения: появились предположения, что вырабатываемый мутированным геном B-RAF белок, в свою очередь, активизирует другой белок из той же цепи, связывающей его с раковой клеткой. И что Кристоферу предоставляется возможность принять участие в испытании еще одного препарата, разработанного компанией GlaxoSmithKline и предназначенного для блокирования этого второго белка.

Даже если какому-то препарату удалось бы остановить рост меланомы, в каждом отдельном случае потребовалось бы не менее пяти других препаратов, чтобы полностью вылечить ее. И это в то время, когда путь каждого нового препарата от начала исследований до поступления на рынок занимает не менее 10 лет. «Если следовать стандартной процедуре, — жаловался доктор Флаэрти коллегам, — решение нашей задачи затянется на долгие годы».

Чтобы облегчить фармацевтическим компаниям проведение испытаний, он призвал ведущие коллективы врачей, занятые разработкой средств борьбы с меланомой, объединиться в альянс.

Но руководство Roch заявило, что в интересах больных сейчас нужно направить все усилия на получение разрешения на применение лекарства, блокирующего B-RAF. «Все наши усилия в ближайшее время будут направлены именно на это», — настаивало руководство Roche.

Проведенное в середине ноября обследование показало, что опухоли в сердце и в шее Кристофера Нельсона уменьшились в размерах. «Ты не рад?» — обратилась к мужу жена Кристофера. «Я рад, — медленно проговорил Кристофер. — Но надолго ли это?»

Несколько недель спустя доктор Флаэрти вновь попытался добиться одобрения комбинированного испытания — на этот раз на встрече с руководством концерна Glaxo, директор которого намекнул, что готов поддержать эту идею. Руководство Glaxo исходило из самых практических соображений: если Roche удалось бы опередить конкурентов, получив разрешение на применение препарата, блокирующего B-RAF, доказанное преимущество комбинированного применения оставляло бы Glaxo шанс вырваться вперед.

Тем временем становилось все более понятно, что некоторые из «фокусных препаратов» могут успешно применяться только в сочетании с другими лекарствами.

К сожалению, Кристофера Нельсона спасти уже не удалось, он умер в конце января. На похоронах мужа г-жа Нельсон сказала, что считает большим счастьем, что ее муж прожил дольше, чем предполагали врачи.

«Один год, — думал доктор Флаэрти, услышав о кончине Нельсона. — Триумфом это не назовешь. Но мы хотя бы заложили основу».

Эми Хермон, The New York Times / Новая газета